Las proantocianidinas oligoméricas.

Las proantocianidinas oligoméricas (PACs u OPCs, acrónimo de oligomeric proanthocyanidins) son unas de las sustancias polifenólicas más abundantes que hay en el reino vegetal.

Las proantocianidinas constituyen una parte integral de la dieta humana, encontrándose en altas concentraciones en frutas como la manzana, la pera y la uva, también en el chocolate, el vino y el té. Generalmente, las PACs de los suplementos nutricionales se extraen de las semillas de uva y de la corteza de pino. Las proantocianidinas se han investigado recientemente y, aparte de su potente actividad antioxidante, se ha demostrado que tienen propiedades anticancerígenas, antiinflamatorias, antimicrobianas y vasodilatadoras, revelando ser una herramienta terapéutica potencialmente valiosa para el tratamiento de gran variedad de afecciones.

Términos sinónimos para las proantocianidinas oligoméricas son las procianidinas, los oligómeros procianidólicos, las leucoantocianinas, los taninos condensados y los picnogenoles, aunque este último término ya no se utiliza. Pycnogenol es el nombre comercial de un extracto de PACs que se obtiene de la corteza del pino marítimo francés.

El Dr. Jacques Masquelier, científico de la universidad de Burdeos (Francia), fue el primero en estudiar en profundidad las PACs. Masquelier leyó los informes acerca de la expedición que el explorador Jacques Cartier realizó por el río San Lorenzo en 1534, en la que la tripulación de Cartier quedó atrapada en las corrientes de hielo y los hombres estaban muriendo de escorbuto, pero sobrevivieron gracias a que los nativos americanos les proporcionaron té elaborado con la corteza y las agujas de los pinos nativos. Posteriormente, Masquelier postuló en su investigación que los componentes de aquellos pinos contenían vitamina C y flavonoides, lo cual posibilitó la recuperación de los expedicionarios. Actualmente, la ingesta alimentaria de PACs varía, desde decenas hasta cientos de miligramos por día, dependiendo de las diferencias dietéticas por motivos geográficos y estacionales.

Bioquímica

Las proantocianidinas son oligómeros de alto peso molecular o polímeros de una unidad básica flavan-3-ol, y tienen un grado medio de polimerización de entre 4 y 11. Las mezclas de proantocianidinas de uvas son una combinación de dímeros, trímeros, tetrámeros, oligómeros y polímeros. La capacidad de reducción de las PACs es proporcional a su concentración más que a su grado de polimerización. Entre los polifenoles, la naturaleza polimérica de las proantocianidinas es única puesto que se unen, precipitan proteínas e inhiben las enzimas que intervienen en la degradación de los tejidos vasculares. La capacidad de las PACs de unirse a las proteínas se denomina astringencia y es el motivo de que produzcan una sensación ligeramente rasposa cuando el té o el vino tinto entran en contacto con la saliva y el tejido bucal.

Farmacocinética

Los estudios realizados en seres humanos en relación a la absorción de polifenoles son limitados y los resultados varían dependiendo de la estructura y la solubilidad de los compuestos fenólicos. La investigación disponible ha demostrado que el medio ácido del estómago humano no degrada fácilmente las proantocianidinas, por lo tanto, las tasas de absorción en el tracto gastrointestinal superior no son elevadas. Sin embargo, parece que incluso los niveles bajos observados en la orina tras una dosis oral (generalmente menor del 25% de la dosis original) son suficientes para aumentar significativamente la capacidad antioxidante en el plasma/suero. Cuando las PACs alcanzan el colon sufren una degradación extensa debido a la flora colónica. Los metabolitos y las propiedades biológicas de este proceso aún no han sido investigadas, pero se ha sugerido que pueden tener efectos protectores y antioxidantes directos sobre el tejido del colon.

Mecanismos de acción

Las PACs poseen propiedades antioxidantes, antimutagénicas, anticancerígenas, antiinflamatorias y antivirales.

Propiedades antioxidantes

Las potentes propiedades antioxidantes de las PACs aportan un importante beneficio terapéutico en aquellas enfermedades caracterizadas por estados de estrés oxidativo. Las PACs también poseen una potente capacidad de eliminación de los radicales libres, concentración dependiente9. Los estudios realizados en ratones muestran que las PACs inhiben la peroxidación lipídica químicamente inducida, la fragmentación del ADN y la apoptosis posterior (indicadores del daño oxidativo tisular) en forma dosis dependiente en el tejido hepático y cerebral10. Estudios realizados en seres humanos muestran que también poseen un mecanismo antioxidante, tal como lo evidencia el hecho de la disminución de la peroxidación lipídica del colesterol LDL, y el aumento de la capacidad de captura de radicales libres después del consumo de vino tinto que contenga PACs. Las PACs parece que tienen afinidad con el tejido vascular e inhiben diversas enzimas implicadas en la degradación del colágeno, la elastina y el ácido hialurónico, que son los principales componentes estructurales de la matriz extravascular. Posiblemente, estos efectos son atribuibles a la captura de especies reactivas de oxígeno y a la prevención del daño oxidativo en el endotelio vascular. Asimismo, estudios in vitro han descubierto que las PACs aumentan la resistencia de las membranas celulares a lesiones y a la degradación. Las proantocianidinas poseen actividad relajante endotelio dependiente en los vasos sanguíneos, puesto que aumentan la producción de óxido nítrico16 y estimulan el factor de crecimiento vascular endotelial (éste es un factor de señalización implicado en la iniciación de la curación de las heridas). Asimismo, las PACs pueden proteger los capilares de la retina y aumentar la agudeza visual, posiblemente porque aumentan la tasa de regeneración de la rodopsina. En un modelo de conejo con isquemia reperfusión, los efectos beneficiosos de las PACs se atribuyeron a su unión al cobre y al hierro liberados del tejido miocárdico, reduciendo así el proceso oxidativo. Los efectos positivos de las PACs en la microcirculación también se atribuyen a la inhibición de la oxidación LDL y a la disminución de la incidencia de células espumosas, que son los marcadores de la primera etapa de la aterosclerosis. Las proantocianidinas de la semilla de uva pueden tener un efecto ahorrador de vitamina E. Un estudio clínico realizado a 10 voluntarios sanos examinó el efecto de los suplementos de PACs en los marcadores de estrés oxidativo, los resultados mostraron niveles significativamente mayores de alfa-tocoferol en las membranas de los glóbulos rojos.

Propiedades antiinflamatorias

Las PACs de la corteza de pino disminuyen los síntomas de la inflamación crónica puesto que estudios in vitro han demostrado que los efectos antiinflamatorios pueden estar causados por la inhibición de la generación de peróxidos por los macrófagos. Además, estudios realizados con animales demuestran que las PACs de la semilla de uva inhiben de modo significativo la formación de citoquiinas proinflamatorias, de interleucina 1-beta, y el factor de necrosis tumoral-alfa. Propiedades antimutagénicas y anticarcinogénicas. Las PACs poseen propiedades naturales antimutagénicas cuando son expuestas a ciertas cepas de bacterias. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, un estudio in vitro ha encontrado que las PACs tienen citotoxicidad selectiva para determinadas líneas de células cancerosas, mientras que las células de la mucosa gástrica humana y macrófagos permanecen normales y sin toxicidad. Un estudio in vitro realizado con un modelo de tumor de piel en ratón, demostró que las PACs inhibían dos marcadores del desarrollo del tumor.

Propiedades antimicrobianas

Los flavonoides y los polifenoles asociados, y en particular las PACs, provocan un efecto inhibidor sobre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El posible mecanismo de acción puede ser porque inhiben la expresión de los genes que regulan la unión del virus a receptores celulares en los linfocitos normales, lo que previene la infección.

Indicaciones clínicas

Afecciones vasculares: Insuficiencia vascular periférica/Linfedema Debido a la afinidad de las PACs con el tejido vascular, con la membrana basal de la piel y con la mucosa gastrointestinal, las investigaciones se han centrado en las condiciones que afectan a estos tejidos. En Europa se utilizan las PACs para tratar diversos trastornos vasculares, tales como las varices, la insuficiencia venosa, la fragilidad capilar, y las retinopatías. Varios ensayos clínicos han confirmado los efectos beneficiosos del uso de PACs para el tratamiento de los trastornos vasculares. Un estudio a doble ciego realizado a 50 pacientes con insuficiencia venosa crónica manifestada por la existencia de venas varicosas, reveló que 150 mg diarios de proantocianidinas, administrados durante un mes, produjo un efecto más rápido y duradero en el alivio de los síntomas que la administración de 450 mg diarios de diosmina (es un flavonoide conocido por su eficacia terapéutica para tratar la insuficiencia vascular). Un estudio a doble ciego, controlado con placebo, realizado a 92 pacientes con insuficiencia venosa periférica, demostró que mejoraba la función venosa administrando una dosis de 300 mg diarios de PAcs durante 28 días. Sesenta y nueve pacientes experimentaron una reducción del 50% en las puntuaciones de los parámetros clínicos de dolor, parestesias, calambres nocturnos y edema. El 75% de los pacientes sintió que el tratamiento fue efectivo, en comparación con el 41% del grupo placebo. El uso de PACs de la semilla de uva en pacientes con edema venoso y linfático se examinó en un estudio multicéntrico realizado a 165 pacientes con síntomas premenstruales, tales como dolor de pecho, hinchazón abdominal y dolor pélvico. El 60% de los pacientes experimentaron mejoría o el cese de los síntomas después del tratamiento inicial; cuando la duración del tratamiento se duplicó, el porcentaje se incrementó al 78%34. Un estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado a 63 pacientes sometidas a tratamiento del linfedema resultante de la cirugía de cáncer de mama, se comprobó que la administración de 600 mg diarios de PACs durante seis meses fue superior al placebo respecto a la mejoría del dolor, la tensión de la piel y los movimientos del brazo y del hombro35. Enfermedades de la piel Las enfermedades de la piel secundarias a la exposición excesiva a los rayos ultravioleta mejoran con la administración oral de proantocianidinas. En un estudio, veintiún sujetos voluntarios recibieron 1,10 mg/kg de PACs al día durante cuatro semanas, seguidos de 1,66 mg/kg de PACs al día durante un segundo período de cuatro semanas. La sensibilidad UV, expresada en dosis mínima de eritema (DME), se midió dos veces antes de la suplementación con PACs para establecer una línea basal de referencia, y de nuevo se midió al finalizar cada período de cuatro semanas. La nueva dosis de radiación UV necesaria para inducir un eritema mínimo aumentó significativamente (de forma dosis dependiente) en las personas suplementadas con PACs36. La suplementación con PACs en la dosis más alta obtuvo como resultado una línea basal de referencia DME de casi el doble de la media. Se piensa que la activación del factor nuclear-kappa B desempeña un papel clave en el eritema inducido por la exposición excesiva a los rayos ultravioleta37. El melasma es una condición de la piel que se caracteriza por hiperpigmentación de la cara y el cuello. Se atribuye a la radiación ultravioleta, a factores genéticos, al embarazo y al efecto de varias drogas fototóxicas. Las PACs de la corteza de pino han demostrado ser beneficiosos para el tratamiento del melasma en mujeres38.

Enfermedades cardiovasculares

Una explicación que se proporciona para comprender la llamada «paradoja francesa» (en Francia hay tasas relativamente bajas de enfermedades cardiovasculares a pesar de que en este país se ingiere una dieta rica en alimentos grasos) es que las PACs del vino tinto protegen mediante la reducción de la oxidación del LDL, la inhibición de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa en las plaquetas y los macrófagos, y la disminución de accidentes trombóticos39. Estudios epidemiológicos apoyan esta teoría, lo que indica que el consumo de vino tinto reduce la incidencia de las enfermedades cardiacas coronarias. Varios ensayos clínicos han examinado el efecto de las proantocianidinas del vino tinto en relación a la peroxidación de los lípidos y la enfermedad cardiovascular. En un estudio de dos semanas realizado a 17 hombres sanos, nueve consumieron 400 ml de vino tinto al día con las comidas, mientras que los restantes ocho hombres consumieron la misma cantidad de vino blanco. El consumo de vino tinto indujo una reducción del 20% de la peroxidación de lípidos en plasma, mientras que se observó un aumento de peroxidación lipídica en los hombres que bebían vino blanco; esto anterior sugiere que las sustancias fenólicas presentes en el vino tinto pueden ser responsables de los efectos antioxidantes que se observaron12. Los polifenoles del vino tinto también aumentan significativamente las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de la apolipoproteína AI en humanos. Natella y colaboradores investigaron el efecto de las proantocianidinas de la semilla de uva en relación al estrés oxidativo postpandrial en el plasma. Ocho voluntarios sanos consumieron una comida rica en lípidos, con o sin PACs. La suplementación con PACs produjo la disminución de la peroxidación lipídica, el aumento de los niveles de antioxidantes en plasma y una mejoría de la resistencia de las LDL a la oxidación. En otro estudio más amplio, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, realizado a 40 pacientes hipercolesterolémicos, se examinaron los efectos de la suplementación de cromo unido a niacina, extracto de semilla de uva, o su combinación sobre el colesterol total, LDL, y autoanticuerpos frente al LDL oxidado. En comparación con el placebo, la administración del extracto de semilla de uva no produjo una mejoría estadísticamente significativa del colesterol total o los niveles de LDL, sin embargo, la combinación cromo y extracto de semilla de uva implicó una mejoría significativa de ambos parámetros, es decir, superior a los resultados obtenidos con cualquiera de estas sustancias solas. El grupo que recibió solamente el extracto de semilla de uva mostró una disminución mayor del 50% en los autoanticuerpos frente al LDL oxidado21.

Retinopatías y afecciones oftalmológicas

Numerosos ensayos clínicos realizados en Francia apoyan la idea de que las PACs benefician y protegen la salud de la retina. En un estudio aleatorio, a doble ciego, controlado con placebo, se dividió en tres grupos a 75 pacientes con estrés visual derivado del uso de videojuegos de pantalla; cada grupo recibió, o bien un extracto de PACs de semilla de uva, o un extracto de mirtilo (Vaccinium myrtillus), o placebo. La dosis para todos los grupos fue de 100 mg, tres veces al día, durante 60 días. Las evaluaciones a la conclusión del ensayo mostraron que tanto las PACs como el mirtilo indujeron una importante mejoría en la sensibilidad al contraste y trastornos visuales subjetivos, en comparación con el placebo. Los sujetos del grupo que recibió PACs mostraron una mejoría superior a los del grupo que recibió mirtilo. En otros estudios adicionales a pacientes sin patologías de la retina u oftalmológicas de otro tipo, la administración de proantocianidinas en dosis entre 150 mg y 300 mg al día, durante 30 a 60 días, mejoró la agudeza visual, la sensibilidad al contraste y el rendimiento visual tras la exposición al deslumbramiento, en pacientes con estrés ocular debido a la utilización de videojuego de pantalla. En otro estudio realizado a 91 pacientes con miopía bilateral y trastornos oculares asociados, la administración de 100 mg de PACs, tres veces al día, durante 30 días, mejoró la sensibilidad de la retina respecto a la adaptación a la oscuridad en 72 de estos pacientes (un porcentaje del 79%). Incluso la mejoría subjetiva fue aún mayor, con un porcentaje del 90% de pacientes que informaron de la mejoría de sus síntomas45. En el caso de la retinopatía, una revisión de 26 casos estudio revelaron que las PACs mejoraron significativamente las lesiones vasculares, microaneurismas y exudados asociados con la retinopatía diabética19.

Cáncer

Un estudio con PACs incubados con varias líneas de células cancerosas humanas (de mama, pulmón y estómago), revelaron que se produjo una citotoxicidad selectiva para las células cancerosas, pero no para las células normales de la mucosa gástrica o macrófagos. Se postula que además de la citotoxicidad selectiva, las PACs pueden regular por incremento (up-regulate) a determinados genes promotores de apoptosis, y también regular por disminución (down-regulate) a los genes inhibidores de apoptosis en células cancerosas29. Un estudio in vitro valoró los efectos quimiopreventivos de un extracto de OPC en células hepáticas humanas Chang no malignas, en cultivo, tratadas con los agentes quimioterápicos idarubicina o 4-hidroxiperoxiciclofosfamida; ambos agentes inducen apoptosis en las células normales. Tras la adición del extracto de PACs, la incubación de cualquiera de los agentes quimioterápicos con las células hepáticas humanas Chang no malignas produjo la reversión significativa de la inhibición del crecimiento46. Esto sugiere que las PACs pueden ser útiles para la gestión de la citotoxicidad de los agentes quimioterápicos en las células humanas normales.

Infección por el VIH

Las proantocianidinas de semilla de uva provocan un efecto inhibitorio sobre la infección por el VIH in vitro. Investigaciones recientes indican que la expresión de los receptores de quimioquinas 3 y 5 en los linfocitos Th-2 es un requisito previo para la infección por VIH en el sistema nervioso central. Un extracto de PAcs incubado con células mononucleares inmunocompetentes de sangre periférica (CMSP) dio como resultado una significativa supresión, dosis dependiente, de la expresión del gen correceptor de la quimioquina VIH-1 (receptores de quimioquinas) en las células CMSP normales. Esta inhibición puede impedir la unión del virus del VIH a los receptores de células normales en las células blancas de la sangre, evitando así la infección.

Curación de heridas

El óxido nítrico estimula la síntesis de colágeno y la posterior curación de las heridas. Además, la inducción del factor de crecimiento vascular endotelial es un paso crucial en la fase de reepitelización de la reparación de la piel50,51. Extractos de proantocianidinas de la semilla de uva parece que estimulan la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial en queratinocitos cultivados, lo cual hace que las PACs sean una potencial herramienta terapéutica para la curación de las heridas cutáneas.

Resistencia a la insulina

Las investigaciones preliminares realizadas con animales indican que las PACs pueden tener eficacia para el tratamiento de la resistencia a la insulina. Un estudio de corta duración en ratas reveló que el extracto de semilla de uva disminuye los niveles circulantes de insulina y la presión arterial sistólica. Asimismo, en comparación con los controles, un estudio que duró un año también reveló niveles significativamente más bajos de hemoglobina glicosilada en los animales que recibieron una combinación de extracto de semilla de uva, cromo unido a niacina, y un complejo de zinc y metionina, aunque los efectos de los ingredientes individuales no fueron evaluados54-56.

Protección frente a la toxicidad de los medicamentos

Estudios realizados con animales revelaron que la administración de PACs es beneficiosa para prevenir la toxicidad hepática y renal en los casos de intoxicaciones por paracetamol y otros fármacos. Esta protección puede atribuirse a la desintoxicación de los radicales libres citotóxicos o a la facilitación de la reparación de ADN57, 58. Un estudio realizado con ratas que presentaban fallo renal agudo mioglobinúrico inducido experimentalmente, mostró que la administración de PACs es beneficiosa para reducir el nitrógeno ureico en sangre y la creatinina sérica; también se observó una mejoría histológica.

Pancreatitis

A tres pacientes con pancreatitis crónica, caracterizada ésta por dolor epigástrico con irradiación a la espalda, se les dio una dosis diaria de 200 mg a 300 mg de extracto de semilla de uva. Los tres pacientes informaron de una reducción significativa de la intensidad y la frecuencia de los episodios de dolor; dos de los tres pacientes redujeron significativamente el uso de analgésicos narcóticos; el tercer paciente, que sufría vómitos casi a diario, comunicó la resolución de los vómitos después de tomar el extracto de PACs. Los tres pacientes constataron un regreso de los síntomas después de cesar el tratamiento.

Síndrome de hiperactividad déficit de atención (SH/DA) y disfunción cognitiva

Informes anecdóticos en relación al uso de PACs para tratar el SH/DA han descrito que hubo una mejoría de los síntomas. Éstos empeoraron después de la interrupción del tratamiento, y se produjo una nueva mejoría cuando el tratamiento se reinstauró. En un estudio realizado con ratones con senescencia acelerada, la administración oral de un extracto de PACs durante dos meses produjo significativas mejorías respecto a la disminución de la memoria relacionada con la edad y a los deterioros del aprendizaje. Lupus eritematoso sistémico En un estudio piloto realizado a 11 pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), seis de ellos recibieron un extracto de PACs (120 mg al día durante 30 días, y posteriormente 60 mg al día durante 30 días), además de los medicamentos habituales; los otros cinco pacientes recibieron placebo con su medicación habitual. En comparación con el grupo placebo, los pacientes del grupo tratado con PACs mostraron reducción en la apoptosis espontánea de linfocitos T, en la activación de los linfocitos y en la generación de especies reactivas de oxígeno; también mostraron menores tasas de sedimentación globular y una disminución en el índice de actividad del LES. Estos resultados pueden ser atribuibles al efecto antioxidante de las PACs ya que facilitan una reducción de la actividad inflamatoria.

Asma

En un estudio piloto realizado a 26 pacientes con grados variables de severidad del asma, se les administró una dosis de PACs de 1 mg/lb/día (1 libra≈0,4536 kg), durante cuatro semanas. Posteriormente, los pacientes del grupo de tratamiento con PACs se cruzaron con un grupo placebo durante otras cuatro semanas. En los pacientes tratados con PACs se constató que hubo una mejoría estadísticamente significativa en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), en la capacidad vital forzada (CVF), y en los ratios VEF1/CVF. También se observó una reducción significativa de los niveles de leucotrieno en suero en los pacientes que recibieron PACs cuando se compararon con el grupo control y con los valores de referencia. Los pacientes del grupo que recibió PACs comunicaron que habían experimentado importantes mejorías en los síntomas del asma.

Interacciones farmacológicas

No existen interacciones conocidas entre los extractos de PACs y los fármacos; sin embargo, los datos de estudios in vitro y en humanos indican que las PACs tienen un efecto inhibitorio similar al del ácido acetilsalicílico (aspirina) respecto a la agregación plaquetaria. Por lo tanto, se sugiere administrar con precaución las PACs a aquellos pacientes que toman medicamentos anticoagulantes.

Efectos secundarios y toxicidad

Las PACs tienen un excelente perfil de seguridad, carecen de efectos secundarios conocidos, de toxicidad o de interacción con fármacos. Estudios realizados en ratas han demostrado que las PACs no son mutagénicas ni tóxicas, incluso si se administran en niveles elevados. El nivel de efectos adversos no observados (NOAEL) de un estudio de toxicidad crónica del extracto de semilla de uva en ratas fue de 1.400 mg a 1.500 mg/kg de peso corporal/día, lo que significa una cantidad entre 93 a 100 g de extracto de semillas de uva al día para un adulto medio de 68 kilogramos. Los estudios de toxicidad y seguridad humana de las PACs son limitados, pero en la literatura científica no se ha publicado que haya efectos secundarios adversos. Dosis Las dosis sugeridas para las PACs, normalmente, oscilan entre 50 mg y 150 mg al día, aunque en algunos estudios se utilizaron dosis de 300 mg al día. También se han sugerido dosis de 1 mg/kg de peso corporal.